LAG-3又塌房了。
3月13日，Immutep宣布，其可溶性LAG-3蛋白efti联合K药用于非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期研究因疗效不佳提前终止，公司股价单日暴跌近90%。
市场反应如此剧烈，原因在于这不仅是一项临床失败，更是一次预期崩塌。
单从靶点来看，LAG-3并不算失败。至少，该靶点已诞生重磅药物。BMS的LAG-3/PD-1双抗组合Opdualag（Relatlimab+Nivolumab）已在一线黑色素瘤适应症获批上市，2025年其全球销售额达到11.85亿美元。
只是，免疫疗法的光环，注定这样的销售额远不足以满足市场期待。市场希望LAG-3能挺进更大的治疗领域。
也正因此，市场对Immutep在非小细胞肺癌领域的探索寄予厚望。
但随着此次临床项目宣告终止，市场不只是对efti感到失望，LAG-3靶点的未来或许也需要重新审视。
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Immutep的“意外”
“鉴于efti在其他所有临床试验中的表现，我们对无效性分析的结果感到非常失望和惊讶。”这是Immutep公司对该临床结果的表态，其实也是市场的一致性评价。
之所以感到意外，很大程度上在于efti此前的临床表现相当亮眼。
与传统的LAG-3抗体不同，efti是一种可溶性LAG-3蛋白，通过与MHCII结合来主动激活抗原递呈细胞，从而增强T细胞免疫反应，理论上，这种机制能够放大抗肿瘤免疫应答。
这一机制差异也被认为可能绕开此前LAG-3抗体在实体瘤中的瓶颈，其早期临床数据表现也确实争气。
从TACTI-002试验中拆分的一组数据显示，efti联合K药在未经治疗的不可切除或转移性NSCLC患者中取得了不错的疗效。在114名患者的治疗中，ORR达到40.4%，对比K药提升了近1倍。
更关键的是，该试验患者入组未按照PD-L1表达水平筛选，约75%的入组患者PD-L1评分低于50%。对于PD-L1表达较低甚至阴性（CPS<1）的患者而言，这一结果显得尤为重要，因为这类患者通常难以从PD-1单药治疗中获益，一直被视为免疫治疗的相对空白人群。
在针对头颈鳞状细胞癌的TACTI-003研究中，efti在PD-L1阴性患者的治疗潜力再次被验证。整体上，efti联合K药组合ORR达到32.8%，对比K药单药26.7%显著提高，而在K药不适用的阴性患者人群，联合用药ORR也达到了26.9%。
在这样的背景下，关键性TACTI-004研究被寄予厚望。在合作方阿斯利康的协助下，临床试验推进速度也相当迅速。发布终止公告之前，756名目标患者的入组进度已经过半。
可以说，TACTI-004研究的预期被拉满了，但现实很残酷。
“根据对现有安全性和有效性数据的审查，独立数据监察委员会建议因试验无效而终止试验”。
TACTI-004研究纳入的是PD-L1表达0%—100%的全人群患者，但在已入组半数的情况下仍建议终止试验，基本宣告efti一线治疗NSCLC已无可能。
尽管NSCLC受限，公司也并没有放弃该药，HR+/HER2-转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌的3期临床仍在进行。但失去了肺癌这个肿瘤免疫治疗大市场，efti的潜力受限。
更难以接受的是，市场对efti的疗效提出了质疑。GlobalData的肿瘤和血液学分析师BiswajitPodder表示，在NSCLC试验中停止试验对Immutep来说是一个“重大挫折”。
02
走不出黑色素瘤
一度，LAG-3被寄予厚望。
LAG-3靶点早在1990年便已经被科学家发现，距离现在已经过去30年。这也使得，医学界对于LAG-3有了一些共识。
首先，LAG-3作为一种免疫反应的负调节因子，它与抑制T细胞活化和细胞因子分泌有关，诱导免疫稳态;因此，它有可能成为一个有前途的免疫检查点。
其次，LAG-3表达已在多种类型的癌症中得到证实，即结直肠癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，这与它们的预后密切相关。这意味着，LAG-3的应用范围比较广。
更重要的是，越来越多的临床前和临床证据强调了LAG-3阻断作为增强抗肿瘤免疫反应的可行策略的潜力，特别是Opdualag的成功获批证实了LAG-3和PD-1联合阻断能够带来治疗益处。
在上述逻辑下，市场一度对LAG-3充满期待。只是，截止目前，LAG-3最成功的案例仍是黑色素瘤。
唯一获批药物Opdualag仅凭单一适应症，2025年销售额达到了11.85亿美元。但自2022年获批以来，该药无新增适应症获批，甚至其针对黑色素瘤的辅助治疗的3期临床也没有达到主要终点。
一系列的临床失利，也让行业重新审视LAG-3是不是被高估了。
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是不是被高估了？
事实上，从早期实验研究到临床实践都可以看到，LAG-3单药疗效一般。
如MC38和Sa1N肿瘤小鼠模型中，LAG3单药治疗效果甚微，仅能轻微抑制肿瘤生长，而肿瘤清除率极低。只有在与PD-1同时阻断时，才会出现一定程度的协同作用。
另一项临床试验分析了PD-1和/或LAG-3先导疗法在转移性黑色素瘤的表现，结果显示先导入LAG-3，后引入PD-1抑制作用有限，反过来却生效。
显然LAG-3的定位更像是PD-1抑制剂的“搭档”，而不是单独驱动疗效的开关。
这也导致LAG-3的有效适应症比PD-1要窄得多。目前来看，其潜在优势可能集中在少数免疫敏感肿瘤，例如黑色素瘤、头颈癌以及部分乳腺癌亚型。但这部分患者当前靶向药选择药物竞争激烈，市场空间有限。
而在免疫治疗竞争最激烈的肺癌领域，上述临床结果已经证明，除非是特定的PD-L1高表达患者，否则LAG-3很难带来改善，更别提差异性的突破。
更深层的问题可能来自机制本身。
现有研究认为LAG-3的表达还受到多种酶的调控，其中金属蛋白酶ADAM10和ADAM17能够切割细胞表面的LAG-3，使其以可溶形式脱落。这种动态变化使得LAG-3在不同肿瘤微环境中的表现不同，一些观点认为这会影响LAG-3在控制T细胞活化发挥的负调控作用。
另一个关键问题则是LAG-3的配体，虽然MHCII类分子是LAG-3的核心配体，但其他配体在调节LAG-3表达后是否会激活进而影响抗癌作用有待进一步考量。
鉴于当前的理论基础以及临床表现，LAG-3的市场预期，可能需要被重新审视。
04
总结
事实上，LAG-3当前的处境其实并不孤立。
在PD-1之后，整个免疫治疗领域都在寻找“第二代免疫检查点”。无论是LAG-3，还是TIGIT、CTLA-4都曾被寄予厚望，但现实是，这些IO-2.0靶点在多个关键适应症中推进得都不算顺利。
或许，这也在进一步提醒市场，无论是机制探索、药物设计，还是适应症选择，IO2.0的探索的关键，还是要找到属于自己的最佳位置。
本文来自微信公众号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：沙晓威，36氪经授权发布。
