核心产品Entresto迎来专利悬崖，诺华无疑将遭遇严峻考验。
然而，诺华不仅没有退缩，甚至进一步上调业绩指引。尤其是对于乳腺癌治疗药物Kisqali，诺华更是将其销售峰值上调至100亿美元，成为诺华历史上预期峰值最高的药物。
乳腺癌作为是女性发病率最高的恶性肿瘤，全球每年新增乳腺癌患者超230万人，而HR+/HER2- 乳腺癌又是占比最高的分型，约占总患者数的70%，堪称乳腺癌攻坚最核心战场。Kisqali隶属于CDK4/6抑制剂，与内分泌治疗（ET）联用，是HR+/HER2- 乳腺癌的基石疗法。
聚焦国内市场，复星医药、轩竹生物、嘉和生物、贝达药业的CDK4/6抑制剂在过去半年中先后获批，再加上早已获批的恒瑞医药和三款进口药物，大战一触即发。
一边是CDK4/6抑制剂临床需求的快速释放，另一边是国产CDK4/6抑制剂的集中登场，或许这其中就会出现下一个如伏美替尼一样的现象级爆款。
01 核心战场中的基石
HR（激素受体，包括雌激素受体和孕激素受体）状态是HR+/HER2- 乳腺癌发生发展的重要驱动因素之一。
在HR+/HER2- 乳腺癌中，乳腺癌细胞会依赖雌激素和孕激素的刺激来进行增殖。当激素与HR结合后，将激活细胞内的信号通路，促进细胞分裂和肿瘤生长。因此只要切断激素通路，就能实现治疗乳腺癌的目的，而这种疗法也被称为内分泌疗法。
同时， Cyclin-dependent kinase（CDK）是细胞周期调控的关键分子，cyclin D会激活CDK4/6并启动下游通路，促进细胞增殖。能够切断CDK通路的CDK4/6抑制剂，可以显著延长初治HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS（无进展生存时间）。
一项对比CDK4/6抑制剂效果的临床试验显示，内分泌治疗联用阿贝西利的mPFS（中位无进展生存期）为29个月，而内分泌治疗仅为14.8个月；mOS（中位生存期）为66.8个月对比53.7个月。基于此，CDK4/6抑制剂作为内分泌疗法的完美搭档，迅速成为乳腺癌核心战场的一线基石疗法。
除被用于一线疗法外，CDK4/6抑制剂还被用于过往接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者（二线疗法），以及早期手术患者的辅助治疗之中。正是不断拓展的适应症，助推CDK4/6抑制剂市场规模不断攀升。
纵观全球市场，CDK4/6抑制剂主要被辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利所瓜分，三款产品在2024年合计实现营收127.07亿美元，同比增长18.8%，呈现出高速增长态势。
图：三大CDK4/6抑制剂销售一览，来源：锦缎研究院
可在高增长趋势之下，CDK4/6抑制剂全球竞争格局却正悄然发生一场颠覆。
作为全球首款获批上市的CDK4/6抑制剂，辉瑞的哌柏西利在上市首年就取得7.23亿美元的爆炸性成绩，并凭借明显的先发优势，迅速将销售额提升至巅峰的54.37亿美元。就当所有投资者都认为辉瑞将一统江湖的时候，后来者诺华和礼来迅猛爆发。瑞波西利和阿贝西利销售不断上行，而辉瑞哌柏西利则开始接连下滑。
如今礼来阿贝西利和诺华瑞波西利均实现对瑞哌柏西利的反超。波澜不惊的湖水之下，实则早已暗流涌动。
02 竞争之匙
先入咸阳者为王。在同一靶点、同一适应症且临床数据相近的药物市场中，先发优势是影响长期市场份额分布的关键因素。根据麦肯锡对1986-2012年间492个药物的分析，平均而言，第一个上市的药物比后来者多获得6%的市场份额。
然而，在哌柏西利身上，先发优势却并没有帮助辉瑞稳固战局，而是在竞争对手上市后逐渐失去了市场竞争力。究竟哌柏西利是如何逐渐掉队的呢？这就需要从三款药物市场份额变化情况来分析。
纵观三款CDK4/6抑制剂市场份额，辉瑞哌柏西利份额极速下滑发生在2022年（由70.4%降至58%），而礼来阿贝西利份额迅速增长额发生在2022年（由17.5%增至28.1%），诺华瑞波西利份额迅速增长发生在2025年（由23.9%增至32.5%）。可见，2022年与2025年是两大重要节点，这也是辉瑞哌柏西利陨落的原因。
图：三款CDK4/6抑制剂市场份额一览，来源：锦缎研究院
那么究竟是何原因造成这种情况的发生呢？答案正是适应症的扩增。
2021年10月和2024年9月，礼来阿贝西利与诺华瑞波西利分别拿下了针对乳腺癌早期患者的辅助治疗适应症。辉瑞哌柏西利在辅助治疗临床试验中，却并没有展现出明显的疗效，同时副作用又明显更高，因此其至今仍未拿下最关键的乳腺癌辅助治疗适应症。
图：三款CDK4/6抑制剂获批适应症一览，来源：锦缎研究院
对于乳腺癌适应症而言，手术是关键治疗手段，为了防止复发转移风险，因此辅助治疗就显得至关重要。对比晚期患者，早期患者往往基数更大，预后更佳，所以CDK4/6抑制剂能够拿下辅助治疗意义重大，可以提前锁定大量早期患者。
相关临床试验显示，CDK4/6抑制剂可降低高危复发患者辅助治疗的复发概率。根据monarchE的随访数据，对于淋巴结阳性、高风险的早期HR+/HER2- 乳腺癌患者，接受内分泌治疗的5年iDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）仅为76.0%，而接受CDK4/6i+内分泌治疗的患者的5年iDFS提升至83.6%
所以，对于CDK4/6抑制剂而言，能够拿下乳腺癌辅助治疗适应症才是决定其长期竞争力的核心关键。
03 静待爆款
当投资者搞清楚CDK4/6抑制剂竞争的底层逻辑，也就能够搞清楚这条赛代国内市场未来的发展方向。
虽然过去半年中，连续有4款CDK4/6抑制剂获批，但他们获批的都是较为传统的一线适应症和二线适应症，含金量最高的乳腺癌辅助疗法适应症暂无产品获批。恒瑞医药的达尔西利虽然早在2021年12月就获批上市，可由于迟迟没有拿下辅助疗法适应症，因此其竞争优势并没有表明看上去的那样明显。
图：获批国产CDK4/6抑制剂一览，来源：锦缎研究院
目前，国内获批辅助疗法的CDK4/6抑制剂依然为礼来阿贝西利与诺华瑞波西利。对于一众国产CDK4/6抑制剂而言，谁能率先拿下乳腺癌辅助疗法适应症，谁就能抢到国内乳腺癌核心战场的竞争主动权。
看似一大批CDK4/6抑制剂获批将加剧行业竞争，但实际上这却仅是预赛的门票，拿到未来的辅助疗法适应症者才能进入决赛。从过往EGFR抑制剂的国产化经验看，市场天花板不断提升的CDK4/6抑制剂必将诞生国产大药，但鹿死谁手却并未有定数。
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本文来自微信公众号“医曜”，作者：林药师，36氪经授权发布。
