对恒瑞医药而言，瑞拉芙普-α（SHR-1701）的成功上市，是一场从Fast Follow到FIC的“幸运逆袭”。
当PD-L1/TGF-β双抗赛道的领头羊默克四次折戟，让这一领域的未来充满变数时，恒瑞却凭借这款药物顺利突围，不仅成为全球首个该靶点获批上市的企业，更充分展现了传统大药企在临床设计与注册沟通上的深厚功底。
1月7日，瑞拉芙普-α如期而至。据NMPA官网，恒瑞医药的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α正式获批上市，其适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物，用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。
但争议也随之而来。瑞拉芙普-α的注册临床治疗组为瑞拉芙普-α联合化疗，对照组为安慰剂联合化疗——这一设计让它的成功显得“似是而非”。
在当前胃癌一线治疗领域，免疫联合化疗已成为HER2阴性患者的标准方案，纳武利尤单抗、信迪利单抗等多款PD-（L）1抑制剂联合化疗的方案均已被全球指南推荐，且市场价格已降至“白菜价”水平。
尽管跨试验对比并不严谨，但从现有数据来看，瑞拉芙普-α并未展现出疗效和安全性优势。叠加PD-（L）1抑制剂成熟的市场格局，让瑞拉芙普-α的市场前景充满不确定性。
由此，又延伸出一个更核心的疑问：瑞拉芙普-α的临床成功，到底是PD-L1通路的胜利，还是TGF-β的有效助攻？
/ 01 / 默克的失落
说到PD-L1/TGF-β双抗，离不开德国默克。
2018年的ASCO大会，凭借优秀的早期临床数据，默克的PD-L1/TGF-β双抗M7824一时名声大噪。
看起来，这是“PD-12.0”的潜力选手。通过阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，或许能够起到解除人体免疫抑制，恢复机体免疫杀伤能力的作用，起到1+1＞2的效果。
不过，成也默克，败也默克。PD-L1靶点的成药性已经过充分验证，但TGF-β前景依然存疑，其复杂的机理导致该靶点单药效果一直不佳。因此，双抗机制只是TGF-β靶点成药路上的一个探索方向。
让人不安的是，带领全球药企入坑的德国默克，接连“翻车”。2021年，默克遭遇4连跪：
先是当年1月份，默克在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷实体瘤二期临床、和非小细胞癌三期临床宣告失利；
接着是当年3月份，默克又宣布该双抗单药二线治疗BTC（局部晚期或转移性胆道癌）的II期临床试验反差；
最后在当年8月份，由于未达到总生存率终点，默克又终止了M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究。
如果说只是在个别适应症的临床中出现失败，或许只是偶然事件，但不到8个月时间，在多个适应症中出现翻车现象，这注定很难用“偶然”去解释。
默克的高调失败，严重打击了抑制TGF-β能提升PD-（L）1阻断效果的观念。
/ 02 / 恒瑞的突围
默克的失败，并非TGF-β领域的彻底溃败。
无论是海外以Incyte为代表的药企，还是国内以恒瑞医药为首的企业，都仍在该领域持续深耕。而恒瑞医药，更是全球首个在TGF-β领域实现突围的选手。
这对于TGF-β领域来说，无疑是一个积极信号。当然，这也从侧面印证：领头羊的失败，或许能为后来者的突围提供宝贵启示。
默克之所以失利，过度自信是重要原因之一。例如在胃癌相关临床设计中，未对患者的PD-L1表达状态、人群特征进行区分，采用了“一刀切”的策略。
与之相比，恒瑞医药的临床设计更为“精准”，将PD-L1表达状态（CPS≥5vs<5）、ECOG评分（0vs1）及腹膜转移情况（有vs无）均纳入分层因素。
按照恒瑞医药该研究主要研究者（PI）的说法，这种多维度的分层策略，有助于更清晰地评估SHR-1701（瑞拉芙普α注射液）联合化疗在不同亚组患者中的疗效差异。
从另一维度来看，这种分层策略也等于为临床成功“上了保险”。这一设计无疑基于当前免疫治疗的临床共识——CPS评分越高，患者从免疫治疗中获益的概率通常越大。
对于瑞拉芙普α注射液来说，CPS≥5分层的设置，能进一步精准锁定高获益潜力人群，为药物疗效的验证提供更明确、更有力的信号。最终，其成功突围。
/ 03 / 未解决的问题
瑞拉芙普α注射液成功了，似乎又没有完全成功。
在其获批的Ⅲ期临床中，治疗组为瑞拉芙普α注射液联合化疗，对照组则是安慰剂联合化疗。
过去，对于大部分HER2表达呈阴性的患者，一线（1L）常见的传统方案确实是化疗，包括以氟尿嘧啶类药物为基础联合顺铂/奥沙利铂、紫杉醇等方案。
只是，近年来，多项大型临床试验证实，免疫检查点抑制剂联合化疗可改善胃癌患者的预后，其中就包括百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗、信达生物的信迪利单抗等。全球指南的推荐方向，也均指向了这些免疫联合疗法（IO联合疗法）。
图片来源：国金证券研究报告
不能说恒瑞医药的对照组选择存在问题，但由此衍生出一个疑问：对比现有PD-1联合疗法的效果，瑞拉芙普α注射液似乎并未展现出优势。
在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5的患者中，与安慰剂联合化疗组相比，瑞拉芙普α注射液联合化疗组的中位总生存期（OS）为16.8个月，安慰剂组为10.4个月，风险比（HR）为0.53；
在PD-L1CPS≥1亚组分析中，瑞拉芙普α注射液联合化疗的中位OS高达16.7个月，较对照组（安慰剂联合化疗）提升6.4个月，风险比（HR）为0.57。
图片来源：国金证券研究报告
不过在非头对头对比情况下，PD-L1综合阳性评分≥5的患者中，信达生物的信迪利单抗联合化疗的OS超过18个月，替雷利珠单抗联合化疗的OS也超过17个月。
这种跨试验对比虽不严谨，但对照组选择的“偏差”，仍衍生出两个关键问题：
第一，瑞拉芙普α注射液的临床成功，究竟是PD-L1通路作用的成功，还是“1+1＞2”的协同作用成功？
第二，在PD-1药物价格已大幅降低（“白菜价”）的背景下，瑞拉芙普α注射液是否仍是临床中的优选方案？
这些问题，或许仍需恒瑞医药及更多药企持续探索答案。而TGF-β相关机制的谜团，也还需要时间来解开。
本文来自微信公众号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：氨基君，36氪经授权发布。
